美国对内分泌干扰物的管理进展

2022年5月国务院印发《新污染物治理行动方案》，2024年党的二十届三中全会提出建立新污染物协同治理和环境风险管控体系，全面部署新污染物治理工作。新污染物主要包括内分泌干扰物、持久性有机污染物、微塑料和抗生素四类，对于内分泌干扰物我国虽然制定了《农药内分泌干扰作用评价方法》（NY/T 2873-2015），但该标准未包含鸟类、鱼类、两栖类等环境生物，目前我国也尚未建立完善的内分泌干扰物管理体系。本文介绍美国环保署（EPA）对内分泌干扰物的管理进展，为我国内分泌干扰物的管理提供借鉴。

1 发展历史

20世纪90年代，一些科学家提出某些化学物质可能会干扰人类与野生动物的内分泌系统。1996年，美国国会修订《联邦食品、药品和化妆品法案》（FFDCA），第408条要求EPA制定一项计划，“以确定某些物质是否对人类产生类似于天然雌激素产生的影响，或（EPA）指定的其他内分泌影响”。同年EPA成立内分泌干扰物筛查与测试咨询委员会（Endocrine Disruptor Screening and Testing Advisory Committee，EDSTAC）。根据EDSTAC的建议，1998年8月和12月EPA通过两个公告发布了内分泌干扰物筛查项目（Endocrine Disruptor Screening Program，EDSP），提出了内分泌干扰物筛查框架，明确EDSP将首先重点关注对雌激素（estrogenic）、雄激素（androgenic）和甲状腺激素（thyroid hormone）的影响。

2005年EPA发布公告，将从农药有效成分和助剂中选择50至100种化学品进行内分泌干扰物筛查，以完善EDSP。农药的选择主要依据暴露途径，包括膳食暴露、饮用水暴露、家居用药暴露、职业暴露。以膳食暴露为例，EPA统计了消费量前20种农产品（苹果、香蕉、牛肉、胡萝卜、鸡肉、玉米、甜玉米、鸡蛋、葡萄、生菜、牛奶、洋葱、柑橘、猪肉、马铃薯、稻谷、大豆、糖、西红柿、小麦，以英文首字母排序）中最常见的农药。

2009年EPA发布公告，公布最终确定的第1轮筛选化合物名单（List 1），共67个农药有效成分和助剂。与征求意见稿相比，删除了涕灭威、烯丙菊酯、保棉磷、敌敌畏、氰戊菊酯、甲硫威等6个农药有效成分，主要原因是：（1）保棉磷将于2012年停止使用；（2）农药登记申请人自愿停止生产氰戊菊酯；（3）由于使用方式的变化或进一步分析发现，涕灭威、烯丙菊酯、敌敌畏、甲硫威的暴露途径减少。

2013年EPA发布了第2份名单（List 2），包含109种需进行EDSP第1阶段试验的化学品，包括农药有效成分、助剂，以及可能存在于饮用水中的污染物。2014年5月，EPA将肼（hydrazine）和二氟一氯甲烷（HCFC-22）从List 2中移除，清单中最终包含41种农药有效成分和86种饮用水中的污染物（部分物质存在交叉）。

2015年EPA完成了对List 1名单中52种仍在登记的化学品（50种农药有效成分、2种助剂）的证据权重筛选判定。需要注意的是，“这些化学品的筛选结果，仅用于判定它们是否具有影响内分泌功能的潜力，不应被解读为EPA已认定其中任何一种化学品为内分泌干扰物”。这52种化学品中：20种未发现存在与任何内分泌通路发生相互作用的证据；14种化学品显示出与一条或多条内分泌通路发生相互作用的可能，但EPA已有足够数据可判定其无需开展EDSP第2阶段试验；18 种可能需要开展 EDSP 第2阶段试验或需补充其他相关信息。

EDSP第1阶段试验方法成本高、耗时长，根据EPA估算，完成1套完整的第1阶段试验成本约为每种化学品100万美元，试验与审查全过程耗时最长可达6年。因此，EPA于2015年发布文件，就高通量检测与计算工具在内分泌干扰物筛查中的应用征求意见。

2023年1月EPA宣布“重建”内分泌干扰物筛选项目，对EDSP中新方法（New Approach Methodologies，NAMs）的可行性征求意见。EPA决定使用ToxCast通路模型（雌激素、雄激素受体）替代第1阶段的4项试验。

2023年10月EPA对EDSP项目实施的短期策略征求意见。文件中提出3项EDSP项目实施的短期策略：（1）短期内重点针对农药有效成分评估其对人类雌激素、雄激素、甲状腺激素的影响，但在新农药评审环节对已有足够科学证据证明对野生动物具有内分泌干扰作用的农药启动内分泌干扰筛查。（2）优先利用现有数据判断是否需要补充内分泌干扰作用数据，对于雌激素、雄激素可参考两代繁殖毒性试验、扩展一代生殖毒性测试（EOGRT）；对于甲状腺激素可参考含甲状腺评估的EOGRT试验、比较甲状腺试验（comparative thyroid assay，CTA）及其他包含甲状腺器官重量和组织病理学检查的亚慢性、慢性和致癌性试验。（3）分阶段将新数据要求纳入登记审查，EPA现有459个常规农药既无登记评审的最终结论也无内分泌干扰筛查结论，其中7个已根据FFDCA第408条豁免内分泌干扰物相关试验，49个已列入List 1正在进行内分泌干扰物筛查；剩余403个农药中86个农药根据两代繁殖毒性试验或EOGRT试验判断不需要进一步提供雌激素或雄激素方面的试验，其他317个农药根据ToxCast通路模型预测，有30个农药显示可能干扰雌激素或雄激素（列入高优先级），161个农药没有潜在的雌激素或雄激素活性（列入低优先级），126个无法确定。

2024年9月，EPA更新上述高优先级农药清单，删除乙草胺（两代繁殖毒性试验包含雌激素和雄激素方面的数据）、杀螟硫磷（无农药登记）、氯硝胺（DCNA，已进入自愿注销流程）等3种农药。截至2025年9月，敌稗、苯酰菌胺两种农药从清单中移除，未查询到具体原因；甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、氨氟乐灵、氟菌唑3种农药列在上述清单中，但未注明要求提交资料的时间。剩余24种农药要求在2028年提交内分泌干扰相关试验资料，这27种农药为：Acibenzolar-S-methyl（CAS号：135158-54-2，无农药中文通用名称）、地散磷、糠菌唑、虫螨腈、氯鼠酮、异噁草松、双癸基二甲基氯化铵（DDAC，CAS号：7173-51-5，无农药中文通用名称）、烯酰吗啉、腈苯唑、环酰菌胺、氟节胺、抑霉唑硫酸盐、抑霉唑、敌草胺、二甲戊灵、炔丙菊酯、哒螨灵、氟蚁腙、鱼藤酮、四氟醚唑、福美双、三苯基氢氧化锡、灭菌唑、福美锌。

2 评价方法

2.1 待筛查物质的分类与优先级排序 在1998年的公告中，计划将化学品分为以下4类：第1类（暂缓），已有充分信息表明化学品不太可能与雌激素、雄激素和甲状腺系统相互作用，列入该级别的化学品具有最低的进一步分析优先级；第2类（第1阶段试验），没有足够信息确定其是否可能与雌激素、雄激素和甲状腺系统相互作用的化学品，EPA估计大多数化学品将归入这一类别；第3类（第2阶段试验），已具有与第1阶段试验相当的信息，需进行第2阶段试验的化学品；第4类（危害评估）已有充分的信息说明它们与雌激素、雄激素、甲状腺激素系统的相互作用，可以直接用于内分泌干扰的危害评估，预计该类化学品不到100种。据EPA估计，有87 000种化学品需进行内分泌干扰筛查，因此对化学品的优先级进行排序是十分必要的。

EPA将数均分子量＞1 000Da的聚合物列入第1类，但农药除外。对于EPA认为几乎无毒的农药助剂（如饼干屑）、强无机酸、强无机碱等物质可豁免内分泌干扰物筛查，也列入第1类。产量＜10 000磅（约4.54t）的工业化学品直接判断属于第2、第3或第4类，其他化学品计划经过高通量预筛选后再判断属于第2、第3或第4类。

EPA在排序时考虑以下因素：

（1）暴露相关的信息，包括：①人体组织（如血液、母乳、脂肪组织和尿液）或动物样本（肝脏、肾脏、鸡蛋、羽毛等）中污染物监测数据；②地表水、饮用水、空气、土壤、沉积物和食品中污染物监测数据和化学品使用数据；③污染物排放数据；④化学品生产量数据；⑤环境归趋数据，包括水解、生物降解、光解、挥发性、吸附系数、正辛醇/水分配系数和生物蓄积性。

（2）效应相关的信息，包括：①毒理学和流行病学研究；②构效关系模型。

（3）法规要求。所有农药，包括农药有效成分、助剂和杂质都需要进行内分泌干扰物筛查。

2.2 内分泌干扰物筛查程序 EPA将内分泌干扰物筛查程序分为第1阶段试验、第2阶段试验和结果评估3部分。

第1阶段体外试验包括：

（1）雌激素受体结合试验（Estrogen Receptor Binding，OCSPP 890.1250）；

（2）雌激素受体转录激活试验（Estrogen Receptor Transcriptional Activation，OCSPP 890.1300）；

（3）雄激素受体结合试验（Androgen Receptor Binding，OCSPP 890.1150）；

（4）体外类固醇合成试验（Steroidogenesis，OCSPP 890.1550）；

（5）芳香化酶试验（Aromatase，OCSPP 890.1200）。

第1阶段体内试验包括：

（1）子宫增重试验（Uterotrophic，OCSPP 890.1600）；

（2）Hershberger试验（OCSPP 890.1400）；

（3）完整幼年/青春前期雌性大鼠的青春期发育和甲状腺功能试验（Pubertal Development and Thyroid Function in Intact Juvenile/Peripubertal Female Rats，OCSPP 890.1450）；

（4）完整幼年/青春前期雄性大鼠的青春期发育和甲状腺功能试验（Pubertal Development and Thyroid Function in Intact Juvenile/Peripubertal Male Rats，OCSPP 890.1500）；

（5）两栖动物变态发育试验（Amphibian Metamorphosis，OCSPP 890.1100）；

（6）鱼类短期繁殖试验（Fish Short-Term Reproduction，OCSPP 890.1350）。

第2阶段试验包括：

（1）生殖与生育效应试验（两代生殖试验，Reproduction and Fertility Effects，OCSPP 870.3800）；

（2）扩展一代生殖毒性试验（Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study，EOGRT，OECD 443）；

（3）青鳉扩展一代繁殖试验（Medaka Extended One Generation Reproduction Test，MEOGRT，OCSPP 890.2200）；

（4）两栖动物幼体生长发育测试（Larval Amphibian Growth and Development Assay，LAGDA，OCSPP 890.2300）；

（5）日本鹌鹑两代毒性测试（Avian Two-Generation Toxicity Test in the Japanese Quail，OCSPP 890.2100）。

使用证据权重法（weight-of-evidence approach）来评估第1阶段和第2阶段试验的结果。包括：

（1）体内和体外试验中观察到的阳性和阴性结果；

（2）观察到的生物效应的性质和范围；

（3）剂量-效应曲线的形状；

（4）影响的严重程度；

（5）是否在多个分类中存在效应。

2.3 替代方法

2.3.1 雌激素受体（ER）通路模型 目前EPA认为ER通路模型可代替第1阶段的雌激素受体结合试验、雌激素受体转录激活试验和子宫增重试验。

ER通路模型是一种计算方法，通过整合18项高通量体外检测的活性数据，对ER生物活性进行表征。这18项高通量检测涵盖生化检测与细胞水平检测，可评估细胞内关键作用位点的ER通路响应扰动，具体包括ER受体结合、ER受体二聚化、成熟转录因子的染色质结合、基因转录，以及ER依赖性细胞增殖的变化。ER通路模型可预测某一化学品是否为潜在的ER激动剂或拮抗剂，以及是否存在“检测干扰”（assay interference）或细胞毒性。

ER通路模型的输出结果为“曲线下面积（AUC）值”，该值用于表征化学品引发ER激动效应或ER 拮抗效应的潜力。AUC值代表化学品（或特定浓度下的化学品）与对应受体发生相互作用的概率，其大小与活性相关，取值范围为0至1。根据模型设定：ER通路激动剂AUC值≥0.1时，判定为“具有活性”；激动剂AUC值在0.01至0.1之间时，可能表明存在微弱或不确定的潜在活性，判定为“结果无定论”。

2.3.2 雄激素受体（AR）通路模型 目前EPA认为AR通路模型可代替雄激素受体结合试验。

AR通路模型通过整合11项高通量体外检测的活性数据，对AR生物活性进行表征。这11项体外检测可评估细胞内关键作用位点的AR通路响应扰动，具体包括AR受体结合、二聚化、反式激活及基因转录等过程。AR通路模型通过整合11项检测的活性模式，可预测某一化学品是否为潜在的AR激动剂或拮抗剂，以及是否存在“检测干扰”或细胞毒性。

AR通路模型的输出结果也是“曲线下面积（AUC）值”。根据模型设定，AR通路拮抗剂AUC值≥0.1时，判定为“具有活性”。AR拮抗活性极易受到细胞毒性的干扰，因此模型还通过“置信度评分系统”将检测结果与细胞毒性信息相结合，后续分析会根据AUC值与置信度评分，将化学品的AR通路生物活性分为“阳性”“阴性”或“无定论”3类。例如，某一化学品AR通路AUC值＞0.1且置信度评分＞1，则判定为阳性。

除作为替代方法外，ER通路模型和AR通路模型的核心优势在于能以更低成本、更短时间，对大量不同类别、具有人类与生态暴露潜力的化学品进行优先级排序与筛选，筛选后再确定需进一步开展内分泌相关体内试验的化学品。

3 有关建议

3.1 加快立法 目前我国尚未针对内分泌干扰物管理制定专门的法规。在农药领域，虽制定了《农药内分泌干扰作用评价方法》（NY/T 2873-2015），但《农药管理条例》《农药登记管理办法》等法规中也未对具有内分泌干扰作用的农药应如何管理做出规定。建议根据我国国情和管理需要，研究推进内分泌干扰物管理立法。

3.2 加强部门间协作 由农药、兽药、医药、食品、化妆品、工业化学品等管理机构共同制定统一的内分泌干扰物筛查框架和试验方法标准，避免因标准不一致导致同一物质在不同部门得出不同的结论。

3.3 加强相关工具的研发和验证力度 经过验证的计算毒理学工具可极大提高内分泌干扰物筛查效率、减少不必要的试验。

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